L’ADN n’est pas une simple liste d’instructions. À l’intérieur d’une cellule, il est emballé dans une structure tridimensionnelle dense, et les gènes qu’une cellule peut réellement lire dépendent en partie de la façon dont cette structure est organisée. Une étude publiée dans Science rapporte que cette architecture est organisée différemment dans plusieurs types de cellules cérébrales provenant de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, et que les différences suivent les changements dans l’activité des gènes.
La recherche est venue de l’École d’informatique de l’Université Carnegie Mellon, de l’École de médecine de l’Université de Pittsburgh et de l’Université de Washington, avec des collaborateurs du Broad Institute du MIT et de Harvard, de l’Université de Californie à Los Angeles et du Rush Alzheimer’s Disease Center. Il a été publié le 23 juillet et a refait surface dans la couverture scientifique cette semaine.
Pour les quelque sept millions d’Américains vivant avec la maladie d’Alzheimer et les familles qui s’en occupent, un cadre honnête compte. Il s’agit d’une recherche mécaniste. Il identifie une couche de biologie qui avait été sous-explorée et donne aux chercheurs un moyen de prioriser les régions du génome à tester ensuite. Cela ne change pas le diagnostic, le traitement ou les soins aujourd’hui.
Au-delà des plaques et des enchevêtrements
La plupart des personnes qui suivent la recherche sur la maladie d’Alzheimer connaissent deux scénarios : les plaques bêta-amyloïdes qui s’accumulent entre les neurones et les enchevêtrements tau qui se forment à l’intérieur de ceux-ci. Les deux restent essentiels et ont tous deux piloté les programmes de développement de médicaments au cours des deux dernières décennies.
Hansruedi Mathys, professeur adjoint de neurobiologie à Pitt qui a dirigé la branche de l’étude de l’université, a positionné les nouvelles découvertes comme un ajout plutôt que comme un remplacement. Mathys a déclaré dans le résumé des résultats de l’étude de l’Université de Pittsburgh.
La chromatine est la combinaison de l’ADN et des protéines qui l’enveloppent. L’argument est que les changements dans la façon dont l’emballage est organisé méritent une place aux côtés des plaques et des enchevêtrements dans la description de ce qui ne va pas.
Jian Ma, professeur Ray et Stephanie Lane de biologie computationnelle à Carnegie Mellon, qui a dirigé et supervisé l’étude, a décrit le raisonnement dans l’annonce des travaux par l’université. Maman a dit.
Mesurer le pliage et l’activité dans la même cellule
L’étude a examiné les tissus post-mortem du cortex préfrontal, la région située à l’avant du cerveau, prélevés sur des personnes ayant participé à une étude à long terme sur la démence et ayant fait don de leur cerveau à la recherche. Selon les National Institutes of Health, qui ont financé une partie des travaux, l’équipe a analysé les tissus de 20 personnes âgées de 75 ans ou plus, dont 10 souffraient de la maladie d’Alzheimer et 10 non.
L’avancée technique réside dans le fait que l’équipe a mesuré deux choses à la fois dans des cellules individuelles. À l’aide d’une méthode appelée GAGE-seq, les chercheurs ont capturé à la fois l’expression des gènes et les contacts tridimensionnels du génome dans la même cellule, puis ont combiné ces mesures avec des cartes transcriptomiques spatiales qui préservent les informations sur l’endroit où l’activité des gènes se produit dans les tissus intacts. Cette combinaison leur a permis de relier l’organisation physique du génome à la régulation des gènes tout en gardant une trace du contexte tissulaire environnant.
Ils ont également construit un modèle d’intelligence artificielle appelé Hicformer, qui combine des informations sur les séquences d’ADN avec de larges caractéristiques de repliement du génome et des cartes de contact locales pour prédire l’activité des gènes dans tous les types de cellules. Xinyue Lu, doctorant en biologie computationnelle qui a codirigé la recherche, l’a décrit comme un banc d’essai informatique permettant de déterminer comment un repliement modifié du génome peut modifier l’activité des gènes.
Yang Zhang, un scientifique du projet au département de biologie computationnelle de Carnegie Mellon qui a également codirigé les travaux, a expliqué ce que les mesures couplées leur ont apporté. » dit Zhang. Zhijun Duan, professeur agrégé de recherche, a codirigé la recherche de l’Université de Washington.
Des frontières qui s’estompent
Les différences spécifiques ont un caractère constant. De grandes étendues du génome sont normalement triées en zones actives et inactives relativement distinctes appelées compartiments. Dans les cellules de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, ces limites étaient moins clairement séparées, une tendance que les chercheurs appellent un mélange accru des compartiments.
Plusieurs types de cellules cérébrales ont également montré moins de contacts à courte distance et davantage de contacts à longue distance. Un plus grand mélange de compartiments était associé à une activité génétique globale plus faible. Les contacts entre les gènes et les éléments régulateurs proches qui contribuent à les activer ou à les désactiver étaient plus faibles, tandis que certains contacts de milieu de gamme se renforçaient.
Ces différences structurelles étaient liées à des programmes réduits de gènes neuronaux et synaptiques, à des réponses métaboliques et au stress altérées et à des programmes liés à la sénescence dans la microglie, les cellules immunitaires résidentes du cerveau. Lorsque les changements ont été cartographiés sur des tissus intacts, la réorganisation du génome a été suivie non seulement par une activité génétique altérée, mais également par des différences dans la manière dont les cellules cérébrales étaient organisées au sein du tissu.
Lire honnêtement les preuves
Plusieurs limitations doivent être mises de côté plutôt que enterrées. Il s’agit d’une étude observationnelle des tissus cérébraux post-mortem, ce qui signifie qu’elle capture l’état final d’une maladie qui se développe sur des décennies. Il ne peut pas établir si les changements architecturaux contribuent à la maladie d’Alzheimer, en résultent ou reflètent les deux. Les chercheurs décrivent leur propre contribution comme fournissant un cadre pour de futures expériences visant à déterminer quels changements dans la structure du génome contribuent directement à la maladie.
L’échantillon est petit, 10 donneurs atteints de la maladie d’Alzheimer et 10 non, et l’étude s’est concentrée sur une seule région du cerveau, le cortex préfrontal. D’autres travaux ont montré que les changements épigénomiques dans la maladie d’Alzheimer varient considérablement d’une région à l’autre, de sorte que les résultats du cortex préfrontal ne peuvent pas être généralisés. Les prédictions de Hicformer sont des sorties de modèles et nécessitent une validation expérimentale. La recherche a été financée par des subventions des National Institutes of Health, sans qu’aucun financement de l’industrie ne soit divulgué.
Pour quiconque espère que cela pointe vers une thérapie, la distance est considérable. L’identification des régions de régulation qui méritent d’être étudiées implique plusieurs étapes éloignées d’une cible médicamenteuse et de nombreuses étapes éloignées d’un traitement.
Les familles à la recherche de conseils sur lesquels elles peuvent agir devraient s’appuyer sur des sources établies plutôt que sur des recherches mécanistes. L’Institut national sur le vieillissement maintient des informations à jour sur la maladie d’Alzheimer et la démence, y compris le diagnostic, la planification des soins et la participation aux essais cliniques. Toute personne préoccupée par des changements de mémoire chez elle-même ou chez un proche devrait en parler à un médecin, qui pourra évaluer si une référence à un spécialiste est appropriée. Aucune conclusion de cette étude ne modifie cet avis.
Ce que les lecteurs veulent savoir
Qu’ont trouvé les chercheurs ? Le repliement tridimensionnel de l’ADN est organisé différemment dans plusieurs types de cellules cérébrales des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, et ces différences suivent les changements dans l’activité des gènes.
En quoi est-ce différent de l’amyloïde et du tau ? Les plaques et les enchevêtrements sont des accumulations de protéines. Cette découverte concerne la chromatine, l’emballage physique de l’ADN. Les chercheurs le présentent comme une couche supplémentaire et non comme un remplacement des caractéristiques existantes.
Combien de personnes ont été étudiées ? Tissu du cortex préfrontal post-mortem provenant de 20 donneurs âgés de 75 ans ou plus, 10 atteints de la maladie d’Alzheimer et 10 sans, selon les National Institutes of Health.
Est-ce que cela donne lieu à un traitement ? Pas directement et pas bientôt. L’étude identifie les régions régulatrices qui méritent d’être étudiées, ce qui constitue un travail à un stade précoce bien en amont de toute thérapie.
Quelles sont les principales limites ? Il s’agit d’une recherche observationnelle post-mortem avec un petit échantillon couvrant une région du cerveau. Il ne peut pas montrer si les changements provoquent une maladie ou en résultent, et certains résultats proviennent d’un modèle informatique nécessitant une validation.
Où et quand a-t-il été publié ? En Science, le 23 juillet 2026, par des équipes de Carnegie Mellon, de l’Université de Pittsburgh et de l’Université de Washington, avec plusieurs institutions collaboratrices.
Que doivent faire les familles avec ces informations ? Rien ne change dans les soins ou le traitement. À titre indicatif, l’Institut national sur le vieillissement tient à jour les informations sur la démence et les problèmes de mémoire doivent être soulevés auprès d’un médecin.
